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SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO

Angela Ma Iragorri C.
Javier Jiménez D

 

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAFL) se caracteriza por  la presencia de eventos tromboembólicos, trombocitopenia, pérdidas fetales recurrentes y título altos y sostenidos de anticuerpos anticardiolipinas (AAC) medidos por ELISA, o por la presencia de Anticoagulante lúpico (ACL), identificado por un PTT prolongado que no corrige con la adición de plasma normal.

La denominación de anticuerpo antifosfolípido (AFL) incluye AAC, ACL, así como anticuerpos contra otros fosfolípidos tales como fosfatidilserina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil inositol  o ácido fosfatídico. El anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipinas son inmunoglobulinas séricas policlonales (IgG, IgM, IgA, o mezclas).  El anticoagulante lúpico se ha detectado en 50% a 70% de los pacientes con anticardiolipinas, y más del 90% de los pacientes con anticoagulante lúpico tienen anticardiolipinas.  La prevalencia de ACL en la población general se ha estimado en 1 a 3%, y en los pacientes con LES 5-15%.

El SAFL se presenta en muchos pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Esclerodermia, Artritis Reumatoidea y otras enfermedades, en cuyo caso recibe el nombre de SAFL secundario; también ha sido observado en pacientes sin evidencia de enfermedad del tejido conectivo, caso en el cual recibe el nombre de SAFL primario.

Criterios diagnósticos:

Clínicos:

1. Pérdidas fetales recurrente
2. Livedo reticularis
3. Trombosis venosas
4. Oclusiones arteriales
5. Ulceras en piernas

Laboratorio:

1)      Anemia hemolítica
2)      Trombocitopenia
3)      Nivel alto de antifosfolípidos IgG o IgM ³ 5 DE

 

PAPEL DEL ENDOTELIO:

El endotelio constituye una barrera entre los compartimentos intravascular y extravascular, con múltiples acciones fisiológicas, ejercidas principalmente sobre el tono vascular por medio de sustancias vasoconstrictoras (tromboxano) y vasodilatadoras (prostaciclina). Actúa también sobre la cascada de coagulación activándola con la producción de factor tisular inducido por citoquinas (IL-1, FNT), o regulándola mediante la síntesis de trombomodulina y del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI); adicionalmente, puede regular la permeabilidad vascular, el tráfico de células inflamatorias e inmunes.

En el SAFL se considera que los anticuerpos pueden interactuar con fosfolípidos de carga negativa presentes en la membrana endotelial, plaquetaria o en aquellos que participan en la cascada de coagulación, alterando su funcionamiento normal. A nivel endotelial, estos anticuerpos, al parecer inhiben la liberación de la prostaciclina endotelial. También se ha propuesto el daño endotelial por anticuerpo anti-célula endotelial en la vasculopatía asociada a anticuerpos antifosfolípidos. Otros blancos potenciales para los anticuerpos antifosfolípidos son la trombomodulina endotelial (alteraría la activación de la Proteína C), el activador del plasminógeno tisular y su inhibidor, y el factor de Von Willebrand. Todas estas alteraciones favorecen la aparición de fenómenos trombóticos.

 

MECANISMOS DE ACCION:

 

Existe un nivel normal de AFL, ya que estos son anticuerpos naturales que cumplen una función y debe haber como mínimo 2 desviaciones standard de AAC en técnica de ELISA por encima del patrón normal para clasificar a un AFL como patológico. En los individuos normales, los glóbulos rojos envejecidos o con una fragilidad de su membrana expresan fosfolípidos en la superficie celular, los cuales son reconocidos por los AFL, permitiendo así su remoción de la circulación.

Los mecanismos normales de homeostasis intravascular se dan a nivel vascular y endotelial, y de la misma manera las respuestas fisiológicas a las alteraciones inducidas por AFL: 

I.                     Vascular:

A nivel del endotelio, el efecto anticoagulante fisiológico en individuos sanos se realiza por diferentes medios

1.      El heparán sulfato presente en  endotelio cataliza la acción de la antitrombina III, produciendo un efecto anticoagulante.

2.      Expresa la trombomodulina, y por su intermedio activa la proteína C, actuando como cofactor la proteína S, que es secretada por el endotelio.

3.      Producción de prostaciclina que es vasodilatadora y antiagregante plaquetaria.

4.      Al ya haber sido activados los mecanismos de agregación plaquetaria, el endotelio los puede neutralizar haciendo una conversión del adenosindifosfato (ADP) a adenosina o AMP, el cual tiene un efecto inhibidor plaquetario.

 

II.                   Endotelial

Existen 3 formas de respuesta ante una agregación mediada por citoquinas:

1.      Respuesta inmune: lleva a la denudación del endotelio, con necrosis focal, pérdida de su integridad y de funcionalidad.

2.      La célula endotelial puede migrar, proliferar y esto lleva a la angiogénesis.

3.      Altera la función del endotelio sin cambiar su estructura celular permitiendo su activación

A este nivel, los AAC bloquean la producción de prostaciclina y la trombomodulina.  También pueden actuar sobre la antitrombina III. Por otra parte, el anticuerpo se puede dirigir a un sistema diferente del endotelio y producirá los cuadros de anemia hemolítica, trombocitopenia y fenómeno de anticoagulante lúpico.

A nivel plaquetario encontramos que la membrana es rica en fosfatidil serina, la cual se puede hacer aparente en el medio intravascular por dos mecanismos:

1.      Durante la activación: Si se bloquea la activación plaquetaria se estará bloqueando este mecanismo de producción de AAF.

2.      Por un mecanismo específico de translocación de fosfolípidos cargados negativamente, siendo reconocidos por los AAF y llevando por lo tanto a la destrucción plaquetaria

 

La ß2 glicoproteína I tiene gran avidez contra moléculas cargadas negativamente, incluyendo el DNA y los fosfolípidos con carga negativa. Inhibe la activación por contacto de la cascada de coagulación y la conversión de protrombina en trombina, por lo que se ha propuesto que actúa como un mecanismo anticoagulante natural en el plasma. Al ser ligada por el AAF pierde su funcionalidad, creando con esto un estado procoagulable.

 

III.                  Coagulación:

Los mecanismos que se han propuesto para la acción protrombótica de los anticuerpos anticardiolipinas son:

1.      Interferencia con la liberación endotelial de prostaciclina.

2.      Interferencia con la activación, por medio de la trombomodulina, de la proteína C o interferencia con la actividad de cofactor de la proteína S (la proteína C inactiva los factores de la coagulación Va y VIIIa)

3.      Interferencia con la actividad de la antitrombina III.

4.      Interacción con los fosfolípidos de la membrana plaquetaria.

5.      Interferencia con la activación de prekalicreína a kalicreína.

6.      Interferencia con la liberación endotelial del activador del plasminógeno.

Se ha pensado que puede existir un exceso de inhibidor del activador del plasminógeno, dando por resultado un estado procoagulante.

Los AAF podrían actuar en forma competitiva con las proteínas anticoagulantes placentarias, se unirían al fosfolípido y evitarían si acción anticoagulante, lo que explicaría las trombosis observadas en la placenta de las pacientes con pérdidas fetales, asociadas a la presencia de AAF.

 

Los AAF inducidos por la presencia de infecciones y algunos medicamentos, tienen un comportamiento diferente a los verdaderas AAF:

1.      Son de diferente isotipo: En los procesos infecciosos predominan los anticuerpos anticardiolipinas del tipo IGM y en el síndrome antifosfolípido primario predominan los anticuerpos del tipo IgG. En el síndrome antifosfolípido inducido por drogas los anticuerpos son de los subtipos IgG1 e IgG3, mientras en SAF primarios predominan los subtipos IgG2 e IgG4.

2.      Los AAF relacionados a infecciones o inducidos por medicamentos no llegan a producir manifestaciones clínicas, especialmente eventos trombóticos. Esto parece ser debido a que en estos casos la unión de los anticuerpos IgG1 e IgG3 a la cardiolipina, es inhibida por la ß2 glicoproteína I, reacción que a su vez es catalizada por esta proteína en el SAF primario (IgG2 e IgG4).

3.      Los títulos de anticuerpos tienen niveles inferiores y son transitorios en los casos de SAF secundario a infecciones o inducido por drogas.

Los principales medicamentos que pueden llegar a producir AFL son la procainamida, la clorpromazina y la fenitoína. Las infecciones que pueden desencadenar un SAF son las espiroquetas, el VIH y la hepatitis viral. En general todos los agentes infecciosos que produzcan superantígenos pueden desencadenar el desarrollo de AAF.

Se ha observado una mayor frecuencia de los antígenos de histocompatibilidad de clase II HLA DR4, HLA Dw53, HLA DRb1.1201 y HLA DR5 en los pacientes con SAF primario. 

MANIFESTACIONES CLINICAS

 

Los eventos trombóticos venosos incluyen trombosis venosa profunda de las extremidades, embolia pulmonar, venas intracraneales, vena cava superior en inferior, síndrome de Budd Chiari, vena porta, venas renales y retinianas; y los arteriales comprenden las arterias coronaria, cerebrales, retinianas, subclavia, axilar, mesentéricas, periféricas y aorta proximal y distal. Los episodios pueden ser recurrentes.   Las manifestaciones clínicas no se han correlacionado directamente con el nivel sérico de los AFL.

 

ENFERMEDAD CARDIACA: los anticuerpos anticardiolipina se han sugerido como indicadores de alto riesgo de infarto agudo de miocardio. Los AFL también se han asociado con alteraciones vasculares, y con enfermedad valvular. Los pacientes con LES más antifosfolípido presentan valvulitis aórtica y mitral, incluyendo la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks.

 

MANIFESTACIONES CUTANEAS: Livedo reticularis, que se caracteriza por estasis vascular cutánea y que en ocasiones se asocia con trombosis venosas y arteriales, alteraciones valvulares y trombosis cerebrovasculares e HTA esencial concomitante (Síndrome de Snedon).

 

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS: AITs, cefaleas migrañosas, enfermedad de Degos, Síndrome de Snedon, Síndrome de Guilläin Barré, corea, convulsiones, encefalopatía isquémica aguda, infarto cerebral, demencia multiinfarto, enfermedad oclusiva retiniana arterial y venosa, amaurosis fugaz, neuropatía óptica isquémica aguda, esclerosis múltiple.

 

ANTICARDIOLIPINAS Y ENFERMEDADES DE TEJIDO CONECTIVO: se han encontrado asociados a Síndrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Síndrome de Behcet, púrpura trombocitopénica autoinmune y LES.

 

SINDROMES OBSTETRICOS: pérdidas fetales, vasculitis placentaria y trombocitopenia materna; síndrome postparto de fiebres en picos, dolor torácico pleurítico, disnea y derrame pleural, infiltrados pulmonares en parches, cardiomiopatía y arritmias ventriculares.  Prematurez, bajo peso o retardo del crecimiento intrauterino.

 

MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS: Trombocitopenia

 

MANIFESTACIONES RENALES: Trombosis glomerular en nefritis lúpica, lesiones trombóticas intrarrenales sin nefritis lúpica, trombosis del tronco de la arteria renal e insuficiencia suprarrenal. 

 

HIPERTENSION ARTERIAL MALIGNA: descrita en pacientes con SAFL en ausencia de alteraciones de la arteria renal principal o de una nefritis lúpica manifiesta.

 

ANTIFOSFOLIPIDOS, MIGRAÑA E ISQUEMIA:

Es difícil determinar la causa de amaurosis fugaz en personas jóvenes, y en casi el 50% de los casos la etiología es indeterminada.  Episodios de ceguera monocular transitoria, pueden representar una migraña ocular.  Tradicionalmente, la migraña ocular se ha descrito como episodios múltiples estereotipados de pérdida de visión monocular, que duran entre 15 y 90 minutos, y que puede estar asociada con síntomas visuales positivos y cefalea.  Por otro lado, la pérdida de visión debida a isquemia retiniana por microémbolos, presenta síntomas negativos y no está asociada a cefalea.  En cualquier caso, la amaurosis fugaz en personas menores de 50 años generalmente representa un evento benigno.

Aproximadamente el 31% de los pacientes con títulos altos de anticardiolipinas presentan una enfermedad neurológica: encefalopatía, infartos cerebrales recurrentes, cefaleas migrañosas, y amaurosis fugaz (neuropatía isquémica óptica).

Es difícil diferenciar un AIT con cefalea de un evento migrañoso primario con aura prolongada.

Algunas características clínicas pueden predecir la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes jóvenes con eventos neurológicos transitorios, como alteraciones visuales monoculares, síntomas hemisensitivos, y posiblemente, la ausencia de historia familiar de migraña.

 

                                                                                    REFERENCIAS

 

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